Åreforkalkining gjør blodårer trangere og øker risikoen for hjerte- og karsykdommer som hjerteinfarkt og iskemisk hjerneslag. Allerede tidlig i åreforkalkningsprosessen hoper det seg opp krystaller av kolesterol i blodåreveggen. Komplementsystemet er en del av det medfødte immunforsvaret vårt. Det virker blant annet ved  å binde til overflaten av mikroorganismer eller skadde proteiner eller peptider, slik at de lett kjennes igjen av av immune celler. Dermed kan de fjernes av såkalte «eteceller», fagocytter. Komplementaktiveringen fører også til at det dannes proteiner som fremmer inflammasjon.

– Behandling som tar mål av seg å hindre komplementsystemet kan være effektivt for å kontrollere åreforkalkning, konkluderer norske forskere i en nylig publisert oppsummeringsartikkel med NTNU-stipendiat Nathalie Niyonzima som førsteforfatter.

Krystaller initierer og forsterker betennelse

Komplementsystemet kan aktivere en immunrespons via tre ulike signaleringsveier, og artikkelen beskriver kolesterolkrystall-initiert aktivering både via den klassiske veien (via immunoglobulin M) og lektinveien (via henholdsvis ficolin-2 og mannose-bindende lektin). Begge veiene resulterer i dannelse av blant annet komplementkomponent 5 (C5), som spaltes videre til C5a og C5b. C5a kan binde seg til reseptoren C5aR1, som stimulerer til transkripsjon av de betennelsesdannede cytokinene TNF og interleukin-1β. Begge disse betennelsesstoffene er tett knyttet til åreforkalkning og utvikling av svekket blodårefunksjon gjennom å aktivere endotelceller og lymfocytter. Slik bidrar kolesterolkrystaller til å rekruttere immunceller til plakk, noe som gir en lokal og på sikt kronisk inflammasjonstilstand som driver åreforkalkningsprosessen videre.

Interleukin-1β produseres også som en følge av at inflammasomet NLRP3 aktiveres inne i celler, hvor inflammasomet har en overvåkningsfunksjon. Aktivering av NLRP3 er avhengig av komplementkomponenten C5a, som altså kan dannes som et resultat av at kolesterolkrystaller aktiverer komplementsystemet. C5a fasiliterer fagocytose, som innebærer at makrofager («eteceller») forsøker å reparere skadet vev gjennom å spise opp skadelige inntrengere. Makrofagene klarer imidlertid ikke å fordøye rester av kolesterolkrystaller, og NLRP3 aktiveres som en følge av at denne fagocytosen går galt. Slik kan kolesterolkrystaller også påvirke betennelsesaktivering inne i celler.

Videre kan kolesterolkrystaller føre til at enzymer lekker ut av celler til det ekstracellulære rommet utenfor cellene. Dette kalles lysosomal skade, og skader blant annet de energiproduserende mitokondriene inne i cellene. I mitokondriene finnes det store menger reaktive oksygenforbindelser. C5a er en potent aktivator av reaktive oksygenforbindelser, noe som også øker produksjonen av interleukin-1β.

(saken fortsetter)

LES OGSÅ:

Kan bremse åreforkalkning med ny viten om kolesterolkrystaller

Vil hemme komplementsystemet med medikamenter

Forskerne beskriver tre potensielle behandlingsmetoder for å hindre åreforkalkning forårsaket av kolesterolkrystaller. En av dem innebærer behandling med sukkerstoffet 2-hydroksypropyl-β.-syklodekstrin, som både virker betennelseshemmende og kan transportere kolesterol ut av blodårer. Denne metoden fikk stor oppmerksomhet i norske medier tidligere i år, i forbindelse med en studie på mus som viste reduserte mengder kolesterolkrystaller og plakk etter behandling med syklodekstrin. Sukkerstoffet ser ut til å ha flere gunstige virkningsmekanismer, men en av dem er sannsynligvis at det hemmer skadelig komplementaktivering. Også forskere i Tromsø har nylig foreslått syklodekstrin som en alternativ behandlingsstrategi for pasienter med høyt kolesterol.

Rekonstituert HDL kan også være en behandlingsmulighet som trekker kolesterol ut av makrofager og transporterer det bort fra blodåreveggen. På grunn av disse egenskapene omtales gjerne HDL som det gode kolesterolet, og rekonstituert HDL kan også vise til noe av den samme betennelsesdempende effekten som syklodekstrin gjennom å binde seg direkte til kolesterolkrystaller og forhindre frislipp av proinflammatoriske cytokiner som interleukin-1β.

En tredje behandlingsmulighet er å hemme effekten av interleukin-1β på en annen måte enn å hindre at kolesterolkrystaller aktiverer komplementsystemet. Det pågår en stor studie som undersøker om et medikament som hemmer virkningen av interleukin-1β hos hjertepasienter er en effektiv strategi for å forhindre nytt hjerteinfarkt, hjerneslag eller død som følge av hjerte- og karsykdom.

LES OGSÅ:

Ny medisin kan endre behandlingen av høyt kolesterol

 

Del: Share on FacebookTweet about this on TwitterEmail this to someone

Leave a reply