De fire syndecanene er proteiner som tilhører gruppen proteoglykaner. Syndecaner påvirker signalveier som øker bindevevsdannelse og fører til fibrose i hjertet. Fibrose gjør hjerteveggen tykkere og stivere, og er et sentralt steg på veien mot hjertesvikt, en av de mest dødelige og kostbare sykdommene vi har på verdensbasis.

I dag er det vanskelig å måle fibrose i hjertet uten å ta en prøve fra hjertet. Dette kan kun gjøres ved åpen hjertekirurgi, og er derfor lite aktuelt for de fleste pasienter. Kanskje kan nivåene av syndecaner i blodet være til hjelp? Kan de reflektere mengden fibrose i hjertet? Det er dessuten uklart om fibrose kan reverseres, og ved å forstå molekylære mekanismer som fører til fibrose kan man trolig utvikle nye medisiner som hemmer utviklingen av fibrosen før den er etablert. Institutt for eksperimentell medisinsk forskning (IEMF) og Center for Heart Failure Research (CHFR) i Oslo er blant de fremste forskningsmiljøene i verden på sammenhengen mellom proteoglykaner, syndecaner og fibrose, og har nylig publisert en omfattende oversiktsartikkel på dette emnet.

Fibrose i hjertet

Fibrose i hjertet oppstår blant annet når hjertemuskelveggen blir tykkere og endrer form og komposisjon, altså ved patologisk vekst (hypertrofi) og remodellering av hjertet. Fibrosen skyldes økt dannelse av bindevev i ekstracellulærmatriksen, substansen som finnes mellom hjertemuskelcellene. I ekstracellulærmatriksen er det bindevevsproteinene kollagener som utgjør mesteparten av det fibrøse bindevevet. Det er også her vi finner syndecanene og de øvrige proteoglykanene i hjertet

Pasienter med hjerteinfarktklaffesykdomhøyt blodtrykk, hjertemuskelbetennelse eller hjertemuskelsykdom er særlig utsatt for fibrose i hjertet. Et stort og stivt hjerte vil fungere dårligere ved at både pumpekraft og fylningsgrad svekkes. Fibrose er initielt en respons som beskytter hjertet mot alvorlige konsekvenser av celledød, men er maladaptivt over tid. Remodelleringen forebygger for eksempel dilatasjon av hjertet, som innebærer at hjertets hulrom blir større og pumpekraften dårligere. Uten bindevevsdannelsen vil denne prosessen skje raskere, noe som fremskynder utviklingen av hjertesvikt. Fibrose beskytter også mot dødelige aneurismer og rupturer i hjertekammeret som ved hjerteinfarkt.

Lovende biomarkører

Nivåene av syndecaner kan måles i blod, og det er syndecan-1 og syndecan-4 som er mest studert. I en studie på mus med hjerteinfarkt var plasmanivåene av syndecan-1 økt. Hos pasienter med kronisk hjertesvikt var dessuten høyere nivåer av syndecan-1 knyttet til redusert hjertefunksjon og økt dødelighet. Interessant nok var de sirkulerende nivåene hos hjertesviktpasientene uavhengig knyttet til markører for fibrose og remodellering.

En del mindre studier tyder også på økte nivåer av syndecan-4 hos pasienter med hjerteinfarkt, høyt blodtrykk og hjertesvikt, og at nivåene sier noe om hjertefunksjonen og graden av remodellering. Forskerne ved IEMF mener derfor at syndecanene viser lovende tegn som biomarkører, men understreker at det foreløpig er usikkert om de bidrar med klinisk nyttig informasjon når de måles ved siden av andre kjente markører for hjerte- og karsykdom.

Genmodifiserte mus som mangler syndecaner får ikke hjerteproblemer før hjertene utsettes for stress eller skade. Nivåene av alle de fire syndecanene er oppregulert i ekstracellulærmatriksen etter et hjerteinfarkt. Økte nivåer er påvist både i selve infarktområdet og andre områder i hjertet. Det er også vist økte syndecan-nivåer ved trykkoverbelastning i hjertet, som man ser ved tilstander som høyt blodtrykk og aortastenose.

Mindre fibrose uten syndecaner

I hjertet er kollagen I og kollagen III de dominerende kollagenene. Produksjon og nedbryting foregår i et fininnstilt samspill mellom pro- og antifibrosedannende signalveier. Kollagener i syke hjerter produseres først og fremst av myofibroblaster. Myofibroblaster dannes fra fibroblaster som utsettes for sykdomsrelaterte signaler som økt strekk. De aktiverte myofibroblastene vil produsere store mengder kollagen.

Økt produksjon av kollagen alene kan imidlertid neppe forklare hvorfor syke hjerter er stivere enn friske, og dannelsen av kryssbroer mellom kollagenmolekyler er sannsynligvis også viktig. Aktiverte myofibroblaster produserer også proteinet osteopontin (OPN). OPN aktiverer et enzym som heter LOX, som på sin side resulterer i økt dannelse av kryssbroer mellom kollagenmolekylene og dermed økt stivhet i hjertet.

Uten syndecaner svekkes bindevevsdannelsen i hjertet. Det er for eksempel vist disorganisering av kollagenmolekyler i hjertet til genmodifiserte mus som ikke kan produsere syndecan-1. Mus med overproduksjon av syndecan-1 har derimot kollagen av høy kvalitet og er beskyttet mot dilatasjon og hjertesvikt. Tilsvarende blir hjertene til mus uten syndecan-4 mindre stive etter trykkoverbelastning enn hjertene til normale mus, noe som skyldes redusert modning av kollagener og svekket dannelse av kryssbroer mellom kollagenmolekyler.

(saken fortsetter under videoen)

Videoblogg: Kate Møller Herum ved IEMF forklarer hvordan syndecan-4 kan påvirke bindevevsproduksjonen ved høyt trykk i hjertet.

Spaltet syndecan

Syndecaner er transmembrane, noe som innebærer at proteinene strekker seg gjennom cellemembranen. Den delen av proteinet som strekker seg ut av cellene og ut i ekstracellulærmatriksen (ektodomenet) kan spaltes av, og slik avspalting påvirkes av betennelses- og immunstoffer. Metalloproteinaser (MMP-er) og ADAMTS-er styrer avspaltningen, og det er vist økte nivåer av disse enzymene i sviktende hjerter.

Avspalting av ektodomenet til syndecan-4 er oppregulert ved høye nivåer av syndecan-4. Spaltet syndecan-4 kan trolig føre til fibrose gjennom betennelsesdannende signalering i hjertet. Den spaltede delen øker uttrykket av to typer molekyler som binder til seg immunceller, ICAM-1 og VCAM-1. Disse molekylene er sentrale for immunresponsen til hjertet, og bidrar til å øke inflammasjonen. Samtidig er det påvist bremset kollagenproduksjon hos mus med høye nivåer av spaltet syndecan-4, altså tilsynelatende motsatt effekt som av høye nivåer av hele det transmembrane proteinet.

(saken fortsetter under)

LES OGSÅ:

Spaltet syndecan-4 kan bidra til kronisk og skadelig immunrespons ved hjertesvikt

Ulike signalveier

Syndecaner er trolig involvert i flere av de fibrosedannende signalveiene kjent i hjertet. Et eksempel er TGFβ-signalveien. Syndecan-1 kan bidra til fibrose gjennom å stimulere TGFβ-signalering, og mus uten syndecan-1 har redusert TGFβ-indusert produksjon av både kollagen I og kollagen III. TGFβ-signalveien aktiveres av det blodtrykksøkende hormonet angiotensin II, og er økt hos pasienter med den genetiske hjertemuskelsykdommen familiær hypertrofisk kardiomyopati.

En annen av de fibrosedannende signalveiene er NFAT, som bidrar til at fibroblaster differensieres til myofibroblaster og at hjertemuskelceller hypertrofierer. Syndecan-4 er uttrykt i begge typer hjerteceller, og kan binde seg til og aktivere calcineurin, noe som vil aktivere NFAT-signalveien. Mer calcineurin binder seg til syndecan-4 ved høyt trykk i hjertet, og denne signalveien vil derfor være aktiv ved sykdomstilstander som aortastenose og hypertensiv hjertesykdom.

(saken fortsetter under)

LES OGSÅ:

Syndecan-4 bidrar til å gjøre hjertet stivere

Hvilken type medikamenter?

Det går an å tenke seg medikamenter som virker direkte på syndecaner eller på de syndecan-avhengige, fibrosedannende signalveiene. Samtidig er det såpass mange signalveier involvert i fibrosedannelse at en bredere strategi med immunmodulerende medikamenter muligens kan være å foretrekke. Eksempler kan være medikamenter som hemmer virkningen av betennelsesstoffene TGFβ, TNFα, toll-lik reseptor 4 (TLR4) eller interleukin-1β

Forskerne mener slik immunmodulerende behandling ved hjerte- og karsykdom både kan påvirke syndecan-nivåene og ha en rekke andre effekter. De tar derfor til orde for målrettede studier som kan bidra til mer kunnskap om hvordan, hvor mye, når og ved hvilke typer hjertesykdom man bør hemme eller stimulere immun-signalveier hvor syndecaner spiller en viktig rolle.

Del: Share on FacebookTweet about this on TwitterEmail this to someone

Leave a reply