Det medfødte immunsystemet vårt er aktivert ved hjertesvikt, og slik kronisk immunaktivering er skadelig og bidrar til at hjertet svekkes. Proteinet syndecan-4 spiller en rolle i utviklingen av hjertesvikt, og norske forskere har tidligere vist at lipopolysakkarider som finnes i bakterier bidrar direkte til en betennelsesaktivert oppregulering av syndecan-4. Den samme forskergruppa har også vist at den delen av proteinet som strekker seg ut av cellene (ektodomenet) spaltes av fra resten av proteinet etter denne oppreguleringen. Nå viser en ny studie at spalting av syndecan-4 trolig også skjer i menneskehjerter, og at spaltingen kan ha konsekvenser for hjertefunksjonen og rekrutteringen av immunceller til hjertet.

Forskerne påviste mer enn dobbelt så høye nivåer av syndecan-4 i blod fra hjertet som i blod fra underarmen hos pasienter som gjennomgikk åpen kirurgi for aortastenose. Dette indikerer at spaltingen kan skje i muskelceller og fibroblaster i menneskehjerter. Videre oppdaget forskerne en mangedobling av spaltet syndecan-4 hos både mus og i cellekulturer som ble stimulert med lipopolysakkarid. Nivåene av hele proteinet økte imidlertid ikke, noe som viser at hele effekten av lipopolysakkarid på syndecan-4 går med til spalting av proteinet. Dette gjør studien egnet til å undersøke den isolerte effekten av spaltet syndecan-4 uten å måtte ta høyde for økninger i mengden av det fullstendige proteinet. Studien avdekket videre tre enzymer – ADAMTS1, ADAMTS4 og MMP9 – som også økte markant og som dermed sannsynligvis er involvert i spaltingen av syndecan-4 i hjertet etter påvirkning av lipopolysakkarid.

Hos mus som ikke har genet for syndecan-4 vil naturlig nok heller ikke ektodomenet av proteinet kunne spaltes av. Derfor brukte forskerne slike mus som kontrollgruppe for å se om spaltingen av syndecan-4 er viktig for hjertefunksjonen. En rekke parametere for hjertefunksjonen ble svekket i begge musegruppene etter ni timers stimulering med lipopolysakkarid, men det viste seg at musene uten syndecan-4 hadde svekket pumpeevne (ejeksjonsfraksjon) og diastolisk vevshastighet målt med hjerteultralyd sammenlignet med de normale musene. I tillegg indikerte EKG-analyser elektriske forstyrrelser og mindre synkrone hjertekontraksjoner i musegruppa uten syndecan-4. Funnene tyder på at spalting av syndecan-4 er en naturlig respons fra immunsystemet for å beskytte hjertet mot svekket hjertefunksjon ved økt betennelse.

Videre viste forskerne at evnen til å kunne spalte syndecan-4 var viktig for å øke uttrykket av reseptoren CD8 i hjertet som respons på lipopolysakkaridstimulering. CD8 uttrykkes på en type hvite blodceller – cytotoksiske T-celler – som dreper infiserte og skadde celler. I tillegg var rekrutteringen av andre typer immunceller til hjertet negativt påvirket hos mus som ikke hadde syndecan-4, men ikke hos mus som hadde proteinet intakt. Ytterligere forsøk med cellekulturer med og uten spaltet syndecan-4 viste at det spaltede proteinet økte uttrykket av to typer molekyler – ICAM-1 og VCAM-1 – som trekker til seg immunceller og dermed også er viktig for immunresponsen.

Spalting av syndecan-4 viste seg også å ha betydning for remodelering av ekstracellulærmatriksen, substansen som finnes mellom hjertecellene. Økt produksjon av kollagen og økt dannelse av kryssbroer mellom kollagenmolekylene i denne matriksen bidrar til å gjøre hjertet stivere, og en tidligere studie fra samme forskergruppe viste at økninger i nivåene av hele syndecan-4-proteinet ved økt trykk i hjertet bidrar i denne prosessen. I motsetning så forskerne i denne studien at spaltet syndecan-4 førte til en nedregulering av kollagenproduksjonen i ekstracellulærmatriksen etter påvirkning av lipopolysakkarid, men en kraftig oppregulering av LOX-enzymet som bidrar til kryssbrodannelse mellom kollagenmolekyler.

Les også: Syndecan-4 bidrar til å gjøre hjertet stivere

Forskerne konkluderer med at økte nivåer av spaltet syndecan-4 i blodet til pasienter med hjertesvikt trolig stammer fra hjertet og reflekterer økt betennelse og aktivering av det medfødte immunsystemet. De positive effektene av syndecan-4-spalting i denne studien er et uttrykk for akutt respons på økt betennelse, men når prosessen er kronisk aktivert vil den bidra til remodelering og svekkelser av hjertet. Funnene er viktige for forståelsen av rollen til kronisk immunaktivering ved hjertesvikt, og kan på sikt potensielt bidra til nye behandlingsstrategier.

Del: Share on FacebookTweet about this on TwitterEmail this to someone

Leave a reply