Kalsium (Ca2+) fungerer som en såkalt budbringer inne i hjertemuskelcellene, og regulerer blant annet sammentrekningen av cellene, men også gener og mekanismer knyttet til cellevekst og celledød. Allerede i dag påvirker de fleste hjertemedisinene kalsiumaktiviteten i hjertemuskelcellene, først og fremst gjennom å øke sammentrekningsevnen til cellene eller ved å hindre at kalsium hoper seg opp og skader cellene eller øker risikoen for hjerterytmeforstyrrelser.

Det vil alltid være et ønske om å utvikle nye og bedre legemidler, og dette behovet er spesielt stort når det gjelder behandlingen av hjertesvikt. I den forbindelse kan nye medikamenter som påvirker andre kalsiumavhengige mekanismer komme til å spille en viktig rolle i framtida. Før slike nye legemidler kan komme hjertepasienter til gode kreves fortsatt mange år med forskning, testing og utprøving. Institutt for eksperimentell medisinsk forskning ved Oslo universitetssykehus er blant de ledende forskningsmiljøene i verden når det gjelder forståelsen av hvordan kalsium kontrollerer ulike prosesser i hjertet, og forskere ved instituttet har nylig publisert en oppsummeringsartikkel om emnet i Scandinavian Cardiovascular Journal.

Kalsium og hjertets kontraksjonskraft

Det finnes lokale lagre av kalsium flere steder inne i hjertemuskelcellene. Kalsium transporteres inn og ut av celler og også inn og ut av de lokale lagringsstedene i cellene via ionekanaler og kalsiumpumper. Forstyrrelser i disse prosessene endrer kalsiumbalansen i cellene, er karakteristiske for hjertesykdom, og kan dessuten bidra til selve sykdomsutviklingen.

En hjertemuskelcelle trekker seg sammen etter at kalsium frigis fra sarkoplasmatisk retikulum (SR) via ryanodinreseptorer (RyR), spres utover i hjertemuskelcellen og binder seg til proteinet troponin-C som aktiverer myofilamentene som står for selve kontraksjonen. RyR åpner seg som en konsekvens av økte kalsiumnivåer i dyadene, som befinner seg mellom SR-membranen og t-tubuli, rørformede innbuktninger i cellemembranen. Ettersom noe kalsium til enhver tid lekker ut av RyR er Ca2+-konsentasjonen i dyadene høyere enn i cytoplasma for øvrig, og når LTCC-kanaler i t-tubuli åpnes vil nye og større mengder kalsium strømme inn i dyadene fra utsiden av cellen. Kalsium binder seg til klaser av RyR og sørger for at disse åpner seg slik at kalsium kan strømme ut og innlede muskelkontraksjonen.

Overflod av kalsium ved hjertesvikt, iskemi og infarktbehandling

Ved iskemisk hjertesykdom (hjerteinfarkt og angina) er oksygenforsyningen til hjertet blokkert. Oksygenmangelen fører til at natrium hoper seg opp inne i hjertemuskelcellene av to årsaker. For det første fører mangel på oksygen til at cellene går over til oksygenuavhengig, anaerob energiomsetning, med resulterende produksjon av melkesyre og opphopning av H+-ioner i cellene. Disse ionene fraktes ut av cellene i bytte mot natrium gjennom Na+/H+-utveksleren. Mangelen på oksygen gjør også at cellene tømmes for ATP, og natrium-kalium-pumpa – den viktigste transportøren av natrium ut av cellene – er avhengig av ATP for å pumpe ut natrium.

Det er natrium-kalsium-utveksleren (NCX) som frakter kalsium bort fra dyadene og ut av hjertemuskelcellene gjennom cellemembranen mellom hver kontraksjon. Dette skjer i en byttehandel mot natrium, som transporteres motsatt vei. Den økte natriumkonsentrasjonen i hjertesmuskelcellene ved iskemi fører imidlertid til at NCX istedenfor å transportere kalsium ut, begynner å transportere kalsium inn i hjertemuskelcellene i bytte mot natrium. Det samme skjer ved hjertesvikt.

Paradoksalt nok vil behandling som åpner de trange blodårene ved iskemisk hjertesykdom – reperfusjonsbehandling – føre til ytterligere opphopning av kalsium i hjertemuskelcellene i perioden etter at oksygentilførselen til hjertet er gjenopprettet. Dette skyldes sannsynligvis delvis at utskillelsen av kalsium fra SR gjenopprettes, men også at aktiviteten til NCX øker. Ettersom det fortsatt er høy konsentrasjon av natrium i cellene, vil tilstrømningen av kalsium øke i takt med økt NCX-aktivitet i den første fasen av reperfusjonen.

Den økte natriumkonsentrasjonen inne i hjertemuskelcellene vil ikke bare øke tilstrømmingen av kalsium til cytosolen fra utsiden av hjertemuskelcellene, men også fra mitokondriene inne i cellene. Det er kalsiumkonsentrasjonen i disse mitokondriene som regulerer energiomsetningen i hjertet. Kalsium tas opp i mitokondriene via MCU-kanaler og fraktes ut via spesialiserte NCX. Ved høye natriumnivåer i cytoplasma vil transporten gjennom NCX i mitokondriene øke, slik at mitokondriene tømmes for kalsium og energiomsetningen reduseres.

Kalsiumoverflod dreper hjertemuskelcellene og gjør hjertet tykkere

Balansen mellom celledød og -overlevelse er nøye regulert av signalveier. Flere signalveier som fører til at cellene dør styres av kalsium, og ved opphopning av kalsium inne i hjertemuskelcellene vil det bli en ubalanse mellom signalveiene i favør av økt celledød. I tråd med dette er flere av signalveiene som fører til celledød oppregulert ved hjertesvikt. Overflod av kalsium i hjertemuskelcellene skader samtidig mitokondriene på en måte som gjør at elektroner lekker ut av den energiproduserende elektrontransportkjeden og danner frie radikaler som skader cellen, blant annet myofilamentene. Økte Ca2+-nivåer i cellen øker også mitokondrienes gjennomtrengelighet for kalsium, ødelegger energiproduksjonen og gjør at hjertemuskelcellene svulmer opp og dør.

Videre kan økte kalsiumnivåer i hjertemuskelcellene føre til hypertrofi, altså en fortykket hjertemuskel. Dette kan skje gjennom to kjente signalveier som er avhengig av kalsium, henholdsvis kalsineurin-NFAT- og CaMKII-HDAC-signalveien. Lokale økninger i konsentrasjonen av kalsium i hjertemuskelcellene kan aktivere kalsineurin, som vil føre til at NFAT-proteiner forflytter seg inn i cellekjernen. I cellekjernen skjer transkripsjonen av gener, som avgjør hvilke proteiner som blir produsert. Når NFAT translokerer til kjernen og aktiveres fra sin inaktive tilstand, øker transkripsjonen av gener som fører til hypertrofi.

CamKII-HDAC-signalveien aktiveres trolig når kalsium frigjøres fra cellekjernen via reseptoren IP3R2 og øker de lokale kalsiumnivåene i nærheten av kalsiumavhengige CamKII utenfor cellekjernen. CamKII stimulerer enzymet HDAC, som når det aktiveres vil øke transkripsjon av gener som kan gi hypertrofi. Samtidig reduseres nivåene av mir-133a når kalsium frigjøres fra IP3R2, noe som fører til at enda flere IP3R2 dannes og ytterligere frislipp av kalsium nær cellekjernen. Aktivering av kalsineurin-NFAT- og CamKII-HDAC-signalveiene bidrar også til forverring av hjertesvikt.

Ukontrollerte kalsiumutslipp kan gi hjerterytmeforstyrrelser

Ved spontan åpning av RyR kan kalsiumet som frigjøres trigge andre RyR-er til å åpne seg og gi såkalte kalsiumbølger. Kalsium fra disse bølgene vil transporteres ut av cellen via NCX, og for hvert Ca2+-ion som går ut vil tre natriumioner strømme inn. Dette fører til at cellemembranen depolariseres og potensielt til et spontant aksjonspotensial som setter igang kontraksjonsmekanismene i hjertemuskelcellene og gjør at hjertet slår et ekstraslag. For eksempel skyldes den arvelige sykdommen katekolaminerg polyform ventrikkeltakykardi type 1 (CPVT1) en genetisk mutasjon i RyR som fører til at reseptorene åpnes spontant og øker faren for hjerterytmeforstyrrelser.

Risikoen for spontan åpning av RyR og alvorlige arytmier er også økt rett i etterkant av reperfusjonsbehandling. Behandlingen fører til at SR gjenvinner evnen til å ta opp kalsium, og de høye konsentrasjonene i cytoplasma kan gjøre at SR overfylles. Slik unormalt høyt kalsiuminnhold i SR kan være en utløsende faktor for spontan åpning av RyR.

Ved hjertesvikt er risikoen for arytmier økt på grunn av økt lekkasje av kalsium fra RyR. Dette skyldes blant annet at fosforyleringen av RyR er økt, noe som øker kalsiumfølsomheten til reseptorene og gjør at de åpner seg lettere. Ekstraslag og rytmeforstyrrelser kan også være en konsekvens av at LTCC-kanaler åpnes igjen rett etter at de er lukket, noe som gjør at aksjonspotensialet som innleder en hjertemuskelkontraksjon varer lenger enn normalt.

Ny kunnskap gir nye angrepspunkter for behandling

Risikoen for ekstraslag og arytmier er også økt ved hjertesykdom på grunn av den reduserte aktiviteten til SERCA2, som har ansvar for å transportere kalsium inn i SR. SERCA2 fyller opp SR med kalsium igjen etter at kontraksjonen av hjertemuskelcellen er avsluttet, og SERCA2-funksjonen er regulert av det lille proteinet fosfolamban (PLB). Hjertesvikt karakteriseres av at sammentrekningsevnen til hjertemuskelen både er svekket og går langsommere enn normalt, og én av årsakene er at lagrene av kalsium i SR er redusert. Dette skyldes både svekket SERCA2-funksjon og den økte lekkasjen av kalsium fra RyR. Den reduserte aktiviteten til SERCA2 ved hjertesvikt medvirker også til at hjertemuskelens evne til å slappe av svekkes, ettersom det tar lenger tid enn normalt å frakte kalsium ut av cellens cytoplasma og inn i SR.

Den tette koblingen mellom redusert SERCA2-aktivitet og svekket pumpefunksjon hos hjertesyke gjør det til et spennende angrepspunkt for nye legemidler, og det jobbes med å finne stoffer og å utvikle medikamenter som kan øke aktiviteten til SERCA2. Også stoffer som hemmer RyR kan potensielt være effektive medisiner ved hjertesvikt ved å hindre at det lekker kalsium fra reseptorene, noe som både kan styrke pumpefunksjonen og redusere risikoen for hjerterytmeforstyrrelser. Dette kan også være en mulig behandlingsstrategi for å begrense reperfusjonsskade ved behandling av iskemisk hjertesykdom, ettersom det økte utslippet av kalsium fra SR ved reperfusjon antas å bidra til å skade cellene ved reperfusjon.

Legemidler som hemmer aktivering av CaMKII, noe som for eksempel kan gjøres med secretoneurin, er også interessante med tanke på å kunne bremse utviklingen av hypertrofi og hjertesvikt. Stoffer som hemmer NCX representerer en annen potensiell ny behandlingsstrategi, og vil innebære at mindre kalsium strømmer ut av cellene. Slike legemidler vil både kunne øke kontraksjonskraften til hjertet ved hjertesvikt og hindre arytmier. Ved iskemisk hjertesykdom vil NCX-hemmere kunne hindre at kalsium strømmer inn i cellene gjennom NCX og dermed redusere skadevirkningene av kalsiumoverflod i cellene.

Også t-tubuli og dyadestrukturen er et mulig mål for behandling. Ved hjertesvikt er strukturen til dyadene ustabil blant annet på grunn av tap av proteinet junctophilin i t-tubuli. Ødelagte t-tubuli fører til at RyR ikke kan aktiveres av at kalsium strømmer inn i dyadene gjennom LTCC-kanalene i t-tubuli. Dette gjør i tillegg åpningen av reseptorene lite synkron, ettersom kalsium fra intakte dyader diffunderer til RyR-er andre steder i cellen og aktiverer disse. Resultatet blir forsinket sammentrekning av hjertemuskelcellene. På sikt ødelegges både RyR-klaser og LTCC-kanaler som følge av denne dysfunksjonelle kalsiumhåndteringen. Medikamenter som øker uttrykket av junctophilin kan potensielt stabilisere strukturen til dyadene og hindre forstyrrelser i kalsiumbalansen. Forsker William Louch ble nylig tildelt et europeisk elitestipend til å forske mer på reparasjon av ødelagt dyadestruktur ved hjertesvikt, og han forteller mer om denne forskningen i videoene under.

Del: Share on FacebookTweet about this on TwitterEmail this to someone

Leave a reply