Hvorfor er skjelettmuskulaturen svekket ved hjertesvikt?

Proteiner inne i cellen kan gjennomgå modifikasjoner som endrer egenskapene deres. UDP-GlcNAc – eller uridin-difosfat-N-acetylglukosamin – er et derivat av glukose, og modifiserer en lang rekke intracellulære proteiner gjennom et signaleringssystem som kalles O-GlcNAcylering. Det skjer gjennom at enzymene OGT og OGA henholdsvis tilfører og fjerner GlcNAc til proteiner som befinner seg i cellens kjerne, mitokondrier eller cytoplasma. O-GlcNAcylering kan blant annet modifisere proteiner som bidrar i sammentrekningen av muskelceller.

Forskere ved Institutt for eksperimentell medisinsk forskning ved Oslo universitetssykehus har tidligere vist at O-GlcNAc-signaleringen er økt i hjertemuskulaturen ved hjertesvikt. Flere andre studier viser dessuten at vedvarende økt O-GlcNAcylering er skadelig for hjertet. Pasienter med hjertesvikt har redusert toleranse for trening, noe som blant annet skyldes svekkelser i skjelettmuskulaturen. Men i en ny studie kunne ikke Kristin Halvorsen Hortemo og kollegene ved IEMF påvise endret O-GlcNAcylering i skjelettmuskulaturen til verken rotter eller mennesker som hadde fått hjertesvikt etter et hjerteinfarkt.

– Vi så på O-GlcNAcylering i to forskjellige muskler i leggen til rottene med hjertesvikt, og sammenlignet med friske rotter. Det var ingen forskjell mellom de to gruppene. Vi fant heller ingen forskjell på O-GlcNAcylering i lårmuskulaturen til seks pasienter med hjertesvikt, sammenlignet med hos like gamle friske personer. Funnene tyder på at avvikende O-GlcNAcylering ikke kan forklare den svekkede funksjonen til skjelettmuskulaturen ved hjertesvikt, sier Hortemo.

Økt O-GlcNAcylering etter trening

I prosjektet ser Hortemo også på effekten av trening på O-GlcNAcylering i skjelettmuskulatur hos rotter. Resultatene fra den nye artikkelen viser at regelmessig intensiv kondisjonstrening endrer modifiseringen av intracellulære proteiner i skjelettmuskulaturen til rotter via økt O-GlcNAcylering.

– Rottene trente tolv åtte minutter lange intervaller på høy intensitet seks dager hver uke i seks uker. Sammenlignet med sedate rotter var O-GlcNAcylering økt etter treningsperioden i begge de to leggmusklene vi undersøkte, sier Hortemo. Forskerne tror O-GlcNAcylering i muskelcellene øker som følge av at trening stimulerer til økt opptak av glukose i musklene.

Forskerne lokaliserte mesteparten av den økte O-GlcNAcyleringen til cellenes cytoplasma, og gjorde funn som tyder på at mange av de modifiserte proteinene er enzymer involvert i nedbrytingen av karbohydrater, aminosyrer og nukleotider. Det var derimot ikke signifikant økt O-GlcNAcylering i myofilamentene, hvor proteinene som står for selve sammentrekningen av muskelcellene befinner seg. En mulig forklaring på det kan ifølge forskerne være at metodikken i studien ikke var følsom nok til å avdekke mindre endringer i O-GlcNAcylering på myofilamentene.

Videre viste studien at graden av O-GlcNAcylering var spesielt omfattende i soleus, som hovedsakelig består av oksidative, utholdende type I-muskelfibre. O-GlcNAcylering var mindre uttalt i den mer eksplosive extensor digitorum longus-muskelen på framsida av leggen. Forskerne så ingen akutte endringer i O-GlcNAcylering i skjelettmuskulaturen etter én enkelt treningsøkt til utmattelse, og endringene er dermed trolig en kronisk tilpasning til utholdenhetstrening.