Familiær hyperkolesterolemi skyldes en arvelig genfeil som medfører at LDL-kolesterol hoper seg opp i blodet. Hittil er det avdekket mer en 1700 forskjellige genfeil som forårsaker sykdommen, og felles for mutasjonene er at de gjør at reseptoren som binder seg til og fjerner LDL-kolesterol fra blodet ikke virker. Det er vanlig å dele disse mutasjonene inn i fem ulike kategorier ut fra hvordan de påvirker LDL-reseptoren, men nå har forskere ved Oslo universitetssykehus identifisert en sjette kategori mutasjoner.

Alle cellene i kroppen har en cellemembran som består av et dobbeltlag og skiller cellens ytre miljø fra innsiden. LDL-reseptoren er et protein som strekker seg fra overflaten av cellemembranen og inn i cellen. Reseptoren kan dermed deles inn i tre regioner, hvor den transmembrane regionen er området mellom de to dobbeltlagene i membranen og med andre ord verken er i direkte kontakt med cellens indre eller ytre miljø. For mutasjoner i de to øvrige regionene er mekanismene som gjør LDL-reseptorene defekte relativt godt kartlagt, men dette gjelder ikke for mutasjoner som påvirker den transmembrane regionen. Det er her de norske forskerne nå har gjort et gjennombrudd.

Forskerne studerte cellekulturer med 12 naturlig oppståtte mutasjoner som påvirker det transmembrane området av LDL-reseptoren, og det var mutasjon p.L799R som viste seg å ha hittil ukjente egenskaper. Syntesen av transmembrane proteiner som LDL-reseptorer involverer blant annet endoplasmatisk retikulum, et nettverk av membranavgrensede hulrom i cellene. I normale tilfeller vil den transmembrane delen av reseptoren innsettes i membranen til endoplasmatisk retikulum, men p.L799 forhindrer at dette skjer, noe som medfører at reseptoren i hele sin lengde forflyttes inn i hulrommet mellom membranene. Dette medfører at reseptoren ikke blir innsatt i cellemembranen slik den vanligvis blir, og istedenfor ender opp med å bli sekrert ut av cellen.

Forskerne spekulerer i to ulike måter den sekrerte L799R-LDL-reseptoren kan påvirke LDL-kolesterolnivået på hos personer med heterozygot familiær hyperkolesterolemi. Heterozygot innebærer at man både har ett sett normale og ett sett defekte LDL-reseptorer. Den utskilte reseptoren som sirkulerer i blodet vil kunne binde opp LDL og forhindre at det blir fjernet av normale LDL-reseptorer i cellemembranen. Samtidig kan det tenkes at den kan senke LDL-kolesterolet i blodet ved å binde opp et enzym som heter PCSK9 og hindre at den normale LDL-reseptoren blir degradert.

I en studie publisert i fjor viste samme forskergruppe at en annen mutasjon som påvirker det transmembrane området av LDL-reseptoren – p.G805R– medfører at det området av reseptoren som strekker seg ut av cellen og binder LDL-partikler blir spaltet av, translokeres til hulrommet mellom membranene i endoplasmatisk retikulum og deretter skilles ut. Forskerne konkluderer med at de har avdekket en ny kategori av mutasjoner i LDL-reseptoren som forhindrer at reseptoren integreres i cellemembranen på normal måte. Dette skyldes mutasjoner i det transmembrane området av reseptoren, og kan enten medføre at hele reseptoren sekreres ut av cellen, at området som binder seg til LDL-kolesterol spaltes av, eller at reseptoren degraderes raskt på cellens overflate.

Del: Share on FacebookTweet about this on TwitterEmail this to someone

Leave a reply