– Med ett slag var hele kolesteroldebatten lagt død, fortalte Terje R. Pedersen da han fikk utdelt den prestisjetunge Anitschkow-prisen i 2012. En debatt som første gang oppstod i kjølvannet av oppdagelsene til nettopp Nicolai Anitschkow 99 år tidligere. I dag bruker én av fem nordmenn over 40 år kolesterolsenkende statiner, og reduksjonen i kolesterol på befolkningsnivå er den viktigste årsaken til at færre rammes av hjerteinfarkt i dag enn for få tiår siden. Nå har professor Pedersen skrevet en lengre artikkel om kolesterolkontroversen og sukessstudien som endte den i en spesialutgave av Circulation Research.

4S-studien

På slutten av 1980- og starten av 1990-tallet stod britiske Michael Oliver fremst i gjengen av kardiologer som prøvde å overbevise verden om at det å senke kolesterolet med medikamenter skadet mer enn det gagnet for pasienter med hjerte- og karsykdom. Blant farene Oliver og hans likesinnede advarte mot var økt risiko for å dø av kreft, ulykker, selvmord, vold og traumer. Oppsummeringsstudien de baserte utspillene sine på fikk omfattende dekning i massemediene. Noen år senere var Oliver medforfatter av en lederartikkel som oppfordret alle leger til å senke pasientenes kolesterol umiddelbart. Hva var grunnen til denne tilsynelatende plutselige helomvendingen?

– Når fakta forandrer seg, endrer jeg min oppfatning, uttalte den skotske professoren på en hjertekongress i 1996.

Det var nettopp det som hadde skjedd: fakta var endret. 4S-studien kunne endelig dokumentere at statiner forlenger livet til hjertepasienter. Og i spissen stod Terje R. Pedersen.

– Vi måtte ha en studie der hovedendepunktet var total dødelighet, ellers ville bare kolesterolbråket fortsette. Forslaget til studieprotokoll ble til i løpet av to uker i 1987, og etter intens lobbyvirksomhet fra Per Wold Olsen, den skandinaviske direktøren i MSD (legemiddelfirmaet Merck, Sharp & Dohme, journ. anm.) fikk vi tilslaget, kan Pedersen fortelle.

I løpet av de neste par årene ble 4444 pasienter med koronar hjertesykdom (hjerteinfarkt eller angina) rekruttert til 4S-studien ved mer enn 90 forskningssentre over hele Norden. Alle pasientene var mellom 35 og 70 år og hadde moderat forhøyede kolesterolnivåer. Pasientene ble tilfeldig fordelt til to grupper, hvor den ene halvparten fikk det kolesterolsenkende legemiddelet simvastatin, mens resten fikk narremedisin. Forskerne fulgte pasientene i drøyt fem år, og høsten 1994 ble resultatene publisert i The Lancet.

Simvastatin reduserte total dødelighet med 30 %. Det var ingen økning i dødsfall som skyldes andre årsaker enn hjerte- og karsykdom. Verden var endelig overbevist.

Den første kolesterolskepsisen

Hvordan kunne det ha seg at kolesterolkrangelen fikk leve så lenge? Vi må tilbake til «kolesterolforskningens far», russiske Nicolai Anitschkow. I 1913 viste Anitschkow at kaniner som ble foret med kolesterol fikk åreforkalkning. Omtrent samtidig oppdaget andre forskere at økte nivåer av kolesterol i blodet var forbundet med flere ulike sykdommer, for eksempel åreforkalkning og diabetes. På denne tida visste man ikke at kroppen har egenproduksjon av kolesterol, og tidlig på 1920-tallet var det en akseptert sannhet blant leger om at et kosthold som økte nivåene av fettstoffer i blodet førte til at det ble dannet kolesterolrike plakk som tettet blodåreveggene og gav hjerte- og karsykdom.

Skepsisen oppstod da patologer hevdet at kaniner ikke var egnet som forsøksdyr i studier av åreforkalkning. Samtidig kunne man ikke påvise noen vesentlig økning av kolesterol i blodet hos mennesker som fikk dietter tilsatt ekstra kolesterol, og mange av de som fikk koronar hjertesykdom hadde kolesterolnivåer innenfor normalområdet. De neste tiårene bestod av en rekke kliniske forsøk som var ment å besvare viktige spørsmål i kolesteroldebatten, men som istedenfor bidro til å kaste bensin på bålet.

Debatten tar av

I årene etter andre verdenskrig undersøkte flere eksperimenter om man kunne senke kolesterolnivåene ved å spise fettfattig mat, og om det i så fall kunne påvirke risikoen for hjerte- og karsykdom og død. Blant annet viste en finsk studie som ble gjennomført på to psykiatriske sykehus færre dødsfall knyttet til hjerte- og karsykdom som følge av en kolesterolvennlig diett. På samme tid viste Paul Leren fra Oslo 14 % reduserte kolesterolnivåer, redusert risiko for nytt hjerteinfarkt innen fem år og redusert risiko for dødelig hjerteinfarkt etter elleve år blant tidligere infarktpasienter som hadde blitt tilfeldig fordelt til en kolesterolsenkende diett.

– Leren var kanskje den som oppnådde best resultater i en kostholdstudie, og resultatene ble debattert i mange år både hjemme og i utlandet, forteller Pedersen.

Imidlertid kunne ingen av studiene påvise at kostholdet påvirket den totale dødeligheten, og kolesteroldebatten tok for alvor fyr da forfatteren bak en oppsummeringsartikkel hevdet at et kolesterolsenkende kosthold kan føre til kreft. Artikkelen ble publisert i New England Journal of Medicine, som angivelig skal ha mottatt mer enn 1500 tilbakemeldinger i etterkant.

– Påstanden var basert på fem kostholdsstudier, hvorav kun én viste en noe høyere andel nye krefttilfeller blant de som fikk den kolesterolsenkende dietten. Resultatene var heller ikke statistisk signifikante, forklarer Pedersen i den nye Circulation Research-artikkelen.

Michael Oliver blir kolesterolskeptiker

Samtidig var arbeidet med å teste ut kolesterolsenkende legemidler i gang. En av foregangsfigurene var skotske Michael Oliver, som på 1960-tallet ledet en studie som så på effekten av det lovende medikamentet klofibrat. Studien kunne ikke vise at medisinen reduserte risikoen for tidlig død blant pasienter med hjerteinfarkt, men indikerte i likhet med en annen britisk studie at pasienter med angina pectoris kunne ha effekt av legemiddelet. Denne konklusjonen ble plukket fra hverandre og avfeid av amerikanske forskere, som hadde gjennomført et langt større eksperiment med samme legemiddel uten å se noen effekt på total dødelighet over fem år.

Michael Oliver innså at han trengte en større studie, men resultatene fra den skulle bare omvende ham selv til å bli den ledende kolesterolskeptikeren. I forskningsprosjektet ble mer enn 30 000 friske menn undersøkt, og den tredjedelen med høyest kolesterolverdier ble valgt ut til å delta i studien. Halvparten fikk klofibrat, mens resten fikk placebotabletter med olivenolje. Klofibrat reduserte kolesterolet med 9 %, senket forekomsten av ikke-dødelige hjerteinfarkt med 20 %, men hadde ingen effekt på dødelige infarkter.

Dessuten var den totale dødeligheten høyere i klofibrat-gruppa enn i placebo-gruppa.

Flere påfølgende studier med nye kolesterolsenkende legemidler styrket argumentene for at slike medisiner kunne redusere risikoen for hjerte- og karsykdom og hjerterelatert død, og i 1984 konkluderte amerikanske helsemyndigheter med at årsakssammenhengen mellom kolesterol i blodet og risiko for koronarsykdom var hevet over tvil. Fem år senere publiserte Circulation en lederartikkel kalt «The Cholesterol Controversy is Over, Why Did It Take So Long?», men leger og kardiologer var fortsatt ikke overbevist. Ankepunktet mot alle studiene var at de ikke viste noen positiv effekt på total dødelighet, og kolesterolskepsisen kulminerte altså i 1990 i en artikkel som koblet medisinene til både kreft, selvmord og vold.

Statiner og studiene som endret verden

Upåvirket av kolesteroldebatten hadde japaneren Akiro Endo jaktet på et kolesterolsenkende virkestoff i muggsopp siden 1971, og Endo har en stor del av æren for at statiner 16 år senere kom på markedet via det amerikanske legemiddelfirmaet Merck (MSD utenfor Nord-Amerika). Først ute var de to statinene lovastatin og simvastatin, hvor sistnevnte først ble markedsført i Sverige.

– Jeg spurte skandinavisk MSD-direktør Per Wold Olsen om MSD hadde nye medisiner i pipeline, for nordiske land var jo et utmerket sted å arrangere kliniske utprøvninger. Han nevnte statiner, beskriver Pedersen.

Dermed var grunnlaget lagt for 4S-studien, eller Scandinavian Simvastatin Survival Study som var den fulle tittelen. Over hele verden trakk tilhengere av kolesterolhypotesen et sukk av lettelse da resultatene ble publisert i The Lancet i 1994, og salget av statiner tok for alvor av da resultatene ble bekreftet i ytterligere to studier. Først en stor skotsk studie som viste god forebyggende effekt av statiner hos personer uten tidligere hjerte- og karsykdom, og dernest en amerikansk studie som viste tilsvarende positive resultater hos hjertepasienter med lavere kolesterolnivåer enn deltakerne i 4S-studien.

På kort tid ble statiner det mest utbredte legemiddelet til kronisk bruk i Europa og USA.

I kjølvannet av 4S-studien har det blitt utviklet en rekke nye syntetiske statiner, og om lag 30 større randomiserte kliniske statinstudier med over 190 000 pasienter er gjennomført. De aller fleste viser en klar og trygg effekt av kolesterolsenkende behandling for en rekke ulike pasientgrupper, deriblant barn med arvelig høyt kolesterol. I dag er fremdeles statiner helt uten konkurranse fra andre kolesterolsenkende alternativer, og vil etter all sannsynlighet fortsette å spille en helt essensiell rolle for å forebygge hjerte- og karsykdom i mange, mange år framover.

Og norske forskere var de første til å stilne kolesterolskeptikerne.

Del: Share on FacebookTweet about this on TwitterEmail this to someone

Leave a reply