Simvastatin tilhører legemiddelgruppen HMG-CoA-reduktase-hemmere, og brukes for å senke høyt kolesterol og dermed forebygge hjerte- og karsykdom. Selv om det er få bivirkninger, kan medisinen gi muskelplager og i verste fall føre til den livsfarlige tilstanden rabdomyolyse. Hvordan statinet skader musklene vet man relativt lite om, men nå kan forskning ved Universitetet i Oslo bidra til mer kunnskap om det.

Simvastatin kan gi hyperglykemi

Forskerne celledyrket fram muskelfibre fra satellittceller tatt fra friske frivillige. Simvastatin ble deretter tilført cellekulturene, og viste signifikant og doseavhengig redusert opptak av glukose til muskelcellene. I en tidligere studie ble det vist at flere statinpasienter utvikler insulinresistens og glukoseintoleranse – tilstander som er forbundet med diabetes – og forskerne spekulerer i om simvastatin kan føre til høyt blodsukker ved at legemiddelet reduserer glukosemetabolismen i muskler.

En årsak til at muskelcellene tar opp mindre glukose kan være at forbrenningen (oksidasjonen) av glukose er lavere i cellene. Det har blitt foreslått at legemiddelet svekker kapasiteten til oksidativ fosforylering i mitokondriene i muskelcellene. Denne fosforyleringen står for mesteparten av energiproduksjon i cellene, blant annet gjennom å danne ATP fra nedbrytingsprodukter av glukose.

For å undersøke dette nærmere tilførte forskerne stoffet FCCB, som kobler ut den oksidative fosforyleringen og gir et uttrykk for den oksidative reservekapasiteten til cellene. Forskerne oppdaget at simvastatin hemmet den oksidative reservekapasitetet til cellene, noe som tyder på at medikamentet kan påvirke mitokondriefunksjonen. De tilsatte også flere andre stoffer som forstyrrer ulike prosesser i elektrontransportkjeden og den oksidative fosforyleringen, men her var det ingen oksidasjonsforskjell mellom celler med eller uten simvastatin.

Kan enzymet legumain forklare muskelbivirkningene?

Legumain er et unikt enzym som først ble oppdaget hos mennesker i 1997, og derfor er fortsatt mange av egenskapene ikke godt kartlagt. Imidlertid er overproduksjon av legumain forbundet med blant annet aterosklerose, og statiner har vist seg å kunne regulere ned syntesen av legumain i makrofager.

I denne nye studien var også legumainaktiviteten redusert i muskelcellene som ble behandlet med simvastatin, og reduksjonen var doseavhengig. Proteinuttrykkene for den modne og aktive formen av legumain viste seg å bli redusert av statiner, og resultatene tydet på at dette skyldes nedsatt prosessering av prolegumain til legumain.

Nærmere undersøkelser viste imidlertid ingen tegn til at den nedsatte legumainaktiviteten var direkte ansvarlig for celledød og muskelplager som følge av statinbruk. Forskerne avviser likevel ikke at nedreguleringa kan forstyrre aktiviteten til andre enzxymer og proteiner, og dermed føre til toksisitet i muskelcellene. Her trengs det imidlertid flere studier.

Sammenheng mellom glukosemetabolisme og legumainaktivitet

Det kan være en link mellom den reduserte glukosemetabolismen og den nedsatte legumainaktiviteten som følge av simvastatin. Lavere glukoseopptak og redusert mitokondriefunksjon i cellene kan føre til mindre ATP. Redusert ATP kan muligens redusere aktiviteten av protonpumpen som regulerer pHen i lysosomene, og deretter ha betydning for prosessering av prolegumain til legumain, som er avhengig av et surt miljø for å prosessere.

Studien viser at simvastatin reduserer både glukosemetabolismen og legumainaktiviteten i muskelceller fra mennesker. Funnene er viktige og interessante for å bedre forståelsen av hvordan statiner virker på ulike prosesser i kroppen, og kan danne grunnlag for videre undersøkelser som kan gi bedre svar på hvorfor statiner kan føre til muskelplager.

Del: Share on FacebookTweet about this on TwitterEmail this to someone

Leave a reply