Krystaller av kolesterol er blant komponentene i plakket som tetter innsiden av blodåreveggen ved åreforkalkning. Nyere forskning viser at slike kolesterolkrystaller kan spille en rolle langt tidligere i åreforkalkningsprosessen enn det har man har trodd, blant annet gjennom å innlede en kjede av reaksjoner som fører til at betennelsesstoffet IL-1β (interleukin-1 beta) aktiveres. Nå har forskere fra NTNU i Trondheim sett nærmere på hvordan dette skjer, og funnene kan bidra til å utvikle nye behandlingsmetoder som motvirker aterosklerose.
Komplementsystemet er en viktig del av immunforsvaret vårt. Dette systemet har vist seg å bidra til utviklingen av en rekke betennelsessykdommer, og utgjør en av flere mulige forklaringer på hvordan kolesterolkrystaller fører til økt aktivering av IL-1β. Komplementsystemet kan aktiveres via tre ulike signalveier – nærmere bestemt den klassiske veien, lektinveien og den alternative veien. Hvordan komplementsystemet eventuelt aktiveres av kolesterolkrystaller og andre skadelige molekyler er imidlertid ukjent, og det er noe av det som nå har vært under lupen hos NTNU-forskerne.
Forskerne tilsatte først kolesterolkrystaller til blodplasma, og så en sterk økning i det terminale komplementkompleks (TCC) og C3bc, stoffer som aktiverer komplementsystemet. Det ble observert en opphopning av begge stoffene på overflaten av krystallene, noe som synliggjør at kolesterolkrystaller har stort potensial for å aktivere komplementsystemet. Det viste seg videre at den klassiske signalveien spiller hovedrollen i den innledende fasen av aktiveringen, som forplanter seg videre og blir forsterket av den alternative signalveien.
Videre så forskerne at det ble frigitt en rekke proinflammatoriske cytokiner, blant dem TNF og IL-1β, da kolesterolkrystaller ble tilsatt fullblod. Ytterligere forsøk tydet på at det først og fremst er monocytter som responderer med å frigi cytokinene. TNF er kraftig involvert i betennelsen ved åreforkalkning, og videre undersøkelser antydet at dette signalproteinet forsterker cytokin-responsen.
Komplementkomponent 5a (C5a) regnes som et potent betennelsespeptid og er involvert i aktiveringen av komplementsystemet. Blant annet kan C5a stimulere transkripsjonen av TNF og øke sekresjonen av TNF fra monocytter. Forskerne oppdaget av genuttrykket for pro-IL-1β økte kraftig da de tilsatte en kombinasjon av C5a og TNF til monocytter. I disse cellene kan denne økningen fungere som et signal for å aktivere NLRP3, som sammen med andre stoffer danner et betennelseskompleks som spalter pro-IL-1β til den modne formen IL-1β. Denne aktiveringa krever imidlertid også at det dannes frie radikaler (ROS), og forskerne så at både monocytter og granulocytter produserer slike frie radikaler som respons på kolesterolkrystaller.
Funnene demonstrerer at kolesterolkrystaller kan aktivere komplementsystemet og regulere en rekke proinflammatoriske responser. Forskerne mener denne koblingen mellom kolesterolkrystaller og komplementsystemet er viktig for utvikling av åreforkalkning, og at komplementsystemet kan bidra til både betennelsen og opphopningen av fettstoffer som er forbundet med slik aterosklerose. Studien indikerer at medikamenter som hemmer komplementsystemet kan være en interessant behandlingsform for å bremse utviklingen av hjerte- og karsykdom.
Leave a reply