Høyt trykk i hjertet fører til hjertesvikt, som rammer opptil 100.000 nordmenn. Remodellering av proteinfibre som ligger mellom hjertemuskelcellene (ekstracellulærmatriksen) har betydning for at hjertet blir større og stivere, og dermed svekket. Medisiner som kan bremse denne remodelleringa kan derfor være effektive ved hjertesvikt, men få forsøk har hittil gitt gode kliniske resultater. Forskere i Oslo studerte nylig en ny type komponenter i matriksen – proteoglykaner – og funnene deres kan bidra til et gjenombrudd i behandlinga av hjertesvikt.
Versican og aggrecan er to proteoglykaner som har tilholdssted i ekstracellulærmatriks. Disse stoffene er viktige for å regulere volumet av matriksen i andre organer, og kan ha lignende egenskaper i hjertet. Versican og aggrecan brytes ned av en gruppe enzymer som heter ADAMTS, men enzymets rolle i hjertesykdom har vært lite studert.
Enzym-aktiviteten var høyere ved hjertesvikt
Forskerne opererte inn en tråd rundt hovedpulsåren til sju uker gamle rotter for å sørge for at trykket i hjertet økte over tid. Andre rotter gjennomgikk en jukseoperasjon og ble brukt som frisk kontrollgruppe. Etter seks uker opererte forskerne ut hjertene og fordelte rottene med svekket hjerte i to grupper ut fra hvor redusert kontraksjonsevnen var. Deretter sammenlignet de gruppene med hverandre og med gruppa som bare var jukseoperert.
Forskerne fant ut at syntesen av versican og aggrecan var høyere i gruppene med hjertesvikt, spesielt i gruppa der sammentrekningsevnen var mest redusert. Dermed var potensialet for økt nedbryting ved hjelp av ADAMTS-enzymene til stede, og det ble også funnet flere nedbrytingsprodukter av versican i de svekkede hjertene enn i de friske. Forskerne undersøkte flere varianter av ADAMTS, og vurderte ADAMTS4 som mest relevant for videre undersøkelser. Dette baserte de først og fremst på at genuttrykket for enzymet viste seg å være ni ganger høyere i de mest svekkede rottehjertene sammenlignet med de friske rottene. Samtidig var nivåene av selve enzymet også høyere i opererte enn friske rottehjerter.
Forskerne stimulerte også hjerteceller med betennelsesstoffer som er forbundet med hjertesvikt, og så at dette økte syntesen av ADAMTS4 og versican. Dette viser at enzymet produseres i hjertemuskelceller, og tyder på at det aktiveres ved hjertesvikt.
Medisin motvirket svekkelsen av hjertet
I andre del av forsøket ble 32 rotter operert med tråd rundt hovedpulsåren på samme måte som beskrevet over. 16 av rottene ble behandlet med pentosan polysulfat (PPS) – et legemiddel som er kjent for å hemme ADAMTS4 – mens de 16 andre fikk saltvannsløsning. Behandlinga pågikk i seks uker før hjertefunksjonen ble studert ved hjelp av ultralyd av de levende rottehjertene. Målet var å se om medisinen kunne motvirke svekkelsen av hjertefunksjonen.
Forskerne fant ut at PPS-behandlinga motvirket mange av de potensielt skadelige endringene i ADAMTS4-aktiviteten. Videre så de at hjertet hadde 25 % større sammentrekningsevne hos rottene som hadde fått behandling, samtidig som diameteren av venstre hjertekammer var 33 % mindre i sammentrekningsfasen (systole) enn hos rottene som fikk saltvann. Evnen til å fylle hjertet med blod – den diastoliske funksjonen – var imidlertid ikke forskjellig i de to gruppene, og legemiddelet bidro heller ikke til å hindre hypertrofien som er forbundet med hjertesvikt.
Basert på resultatene i studien har Universitetet i Oslo nå sendt inn en patentsøknad for bruk av enzymhemmere i behandlinga av hjertesvikt. PPS er godkjent til bruk i behandling av en blæresykdom, og har få bivirkninger. Nå kan denne ferske norske studien potensielt bidra til å utvikle et nytt legemiddel som motvirker svekkelse av den systoliske hjertefunksjonen hos pasienter som er utsatt for hjertesvikt.
