Onsdag 7. februar disputerer Yangchen Dhondup for sin doktorgrad ved Universitetet i Oslo.


DE VIKTIGSTE RESULTATENE:

  1. Pasienter med kronisk hjertesvikt har økte nivåer av mitokondrielt DNA og kjerne-DNA.
  2. Overaktivering av toll-lik reseptor 9 forverrer prognosen hos mus med hjertesvikt med bevart pumpefunksjon (HFpEF).
  3. Ingen aktivering av toll-lik reseptor 9 forverrer også prognosen hos musene.

KORT OPPSUMMERING:

Toll-lik reseptor 9 er en del av det medfødte immunforsvaret vårt, og aktiviteten til immunreseptoren er koblet til utviklingen av hjertesvikt. Doktorgraden til Yanchen Dhondup er den første som ser på rollen til toll-lik reseptor 9 ved diastolisk hjertesvikt – eller HFpEF – altså hjertesvikt der pumpefunksjonen er bevart, men hjertets evne til å slappe av og fylles med blod er markant redusert.

(1) Mus som hadde utviklet HFpEF fikk injisert enten saltvann eller CpG B, et stoff som aktiverer toll-lik reseptor 9, i fire uker. Svekkelsene i hjertefunksjonen var mest markante i gruppa som hadde fått tilført CpG B. Disse musene døde eller måtte avlives på grunn av alvorlig HFpEF etter gjennomsnittlig 59 dager, noe som var betydelig tidligere enn musene som ikke fikk CpG B.

Toll-lik reseptor 9 kan aktiveres av mitokondrielt DNA som frigjøres fra skadde eller døde celler og vev. Aktiveringen fører til at det skilles ut en rekke betennelsesstoffer. Studien viste at CpG B-stimulering økte nivåer av genuttrykkene av mange slike betennelsesstoffer hos mus, og det var også tegn til økt celledød, -stress og produksjon av kollagener som gjør hjertet stivere. Økt betennelse og potensielt fibrose kan derfor være årsaken til at vedvarende stimulering av toll-lik reseptor 9 fører til ytterligere forverring av den diastoliske hjertefunksjonen hos mus med HFpEF.

Hjertebloggen omtalte denne studien nærmere i en egen sak i 2016:

Forverret diastolisk hjertesvikt ved vedvarende betennelsesaktivering

(2) I en annen studie viser Dhondup og medarbeidere høyere nivåer av mitokondrielt DNA og kjerne-DNA hos 84 pasienter med kronisk hjertesvikt enn hos friske med samme alder og kjønnssammensetning. Kjerne-DNA frigjøres også til blodbanen fra døde hjerteceller eller celler under stress. Nivåene av kjerne-DNA viste seg å være aller høyest for de sykeste sviktpasientene, og høye nivåer var tett forbundet med økt risiko for å dø i løpet av de neste årene.

Forskerne ble imidlertid overrasket av at det motsatte var tilfelle for mitokondrielt DNA, hvor 11 av de 15 døde var blant halvparten med lavest nivåer i blodet. Mitokondrielt DNA kan som nevnt aktivere toll-lik reseptor 9, og forskerne spekulerer i om denne aktiveringen være beskyttende når den skjer i moderate mengder. De mener stimuleringen av toll-lik reseptor 9 i musestudien kan har vært kunstig høy, noe som potensielt kan forklare de tilsynelatende motstridende resultatene.

Hjertebloggen omtalte denne studien nærmere i en egen sak med video i 2016:

Mitokondrielt DNA i blodet kan beskytte ved hjertesvikt

(3) Siste artikkel i doktorgraden styrker hypotesen om at moderat aktivering av toll-lik reseptor 9 kan beskytte mot tidlig død ved diastolisk hjertesvikt. Mus med HFpEF som manglet genet for toll-lik reseptor 9 levde nemlig kortere enn mus med genet intakt. Det var imidlertid ingen forskjell mellom de to musegruppene når det gjaldt de vanlige kjennetegnene på diastolisk hjertesvikt, og dermed er det fortsatt uklart hvordan aktivering av toll-lik reseptor 9 beskytter.

Del: Share on FacebookTweet about this on TwitterEmail this to someone

Leave a reply