Bivirkninger av kolesterolmedisiner er trolig en viktig del av forklaringen på at mange hjertepasienter ikke når ønskelige nivåer. Svært mange spennende forskningsfunn presenteres i ukas oppsummering av rykende ferske norske studier om hjerte- og karsykdom.

1. Lavest risiko for atrieflimmer ved normal BMI

Allerede ved en kroppsmasseindeks mellom 22 og 24 kg/m2 er risikoen for atrieflimmer høyere enn ved en BMI på 20 kg/m2. Og jo høyere BMI, jo brattere er risikoøkningen, slik at risikoen er klart høyest hos personer med fedme. Resultatene kommer fra en ny meta-analyse av totalt 32 publikasjoner som har sett på sammenhengen mellom atrieflimmer og BMI, midjemål og andre mål for kroppssammensetning.

Hver økning på fem BMI-enheter var koblet til 28 % økt risiko for atrieflimmer. Med andre vil risikoen for eksempel være omtrent 28 % høyere for en person med BMI på 30 kg/m2 enn for en person med BMI på 25 kg/m2. Sammenhengen mellom høyere BMI og økt risiko for atrieflimmer gjaldt både for kvinner og menn og folk fra ulike deler av verden. Resultatene ble også de samme da forskerne kun inkluderte studier som hadde justert for andre kjente risikofaktorer for atrieflimmer. Analysene inkluderte mer 2,4 millioner deltakere, hvorav over 83 000 personer fikk atrieflimmer i løpet av oppfølgingsperioden.

Langt færre studier som ser på risiko for atrieflimmer har tatt for seg andre mål på kroppskomposisjon, men også disse viste at jo mer ugunstig kroppssammensetning en person har, jo høyere er risikoen for atrieflimmer. Alle resultatene var statistisk signifikante, med unntak av for fettprosent og vektøkning, analyser som inkluderte henholdsvis kun tre og to studier:

  • Hver økning på 5 kg kroppsvekt var koblet til 10 % økt risiko for atrieflimmer.
  • Hver økning i kroppsvekt på minst 10 % mellom to måletidspunkter var koblet til 9 % økt risiko for atrieflimmer.
  • Hver økning på 5 kg fettvekt var koblet til 9 % økt risiko for atrieflimmer.
  • Hver økning på 10 % i fettprosent var koblet til 10 % økt risiko for atrieflimmer.
  • Hver økning på 10 cm i midjeomkrets var koblet til 18 % økt risiko for atrieflimmer.
  • Hver økning på 10 cm i hofteomkrets var koblet til 32 % økt risiko for atrieflimmer.
  • Hver økning på 0,1 enheter i forholdet mellom midje- og hofteomkrets var koblet til 9 % økt risiko for atrieflimmer.

Det er beregnet at 33 millioner mennesker i verden har atrieflimmer. Det er ventet at dette tallet vil mer enn doble seg i løpet av de neste 50 årene, og det skyldes ikke bare at befolkningen blir eldre. Denne meta-analysen tyder på at å forebygge overvekt og fedme bør være en del av strategien for å begrense en slik epidemi av atrieflimmer i framtida.

Studie: Aune, D., Sen, A., Schlesinger, S., Norat, T., Janszky, I., Romundstad, P., Tonstad, S., Riboli, E., & Vatten, L. J. (2017). Body mass index, abdominal fatness, fat mass and the risk of atrial fibrillation: a systematic review and dose–response meta-analysis of prospective studies. European Journal of Epidemiology

2. Økt hjertedød ved lave D-vitaminnivåer

Personer med D-vitaminmangel (mindre en 30 nanomol per liter blod) hadde 50 % høyere risiko for tidlig død enn personer med nivåer melom 75 og 100 nmol/l, uavhengig av forskjeller i andre risikofaktorer mellom de to gruppene. Risikoen for å dø av hjerte- og karsykdom var mer enn doblet i de justerte analysene. Også for D-vitaminnivåer mellom 30 og 75 nmol/l var risikoen for å dø av hjerte- og karsykdom signifikant økt, mens risikoen for personer med høyere nivåer en 100 nmol/l ikke var forskjellig fra referansegruppa på 75–100 nmol/l.

Resultatene baserer seg på analyser av til sammen nesten 27 000 deltakere fra åtte europeiske kohortstudier, hvorav Tromsøundersøkelsen er en av de sju studiene som har samlet inn data fra den generelle befolkningen. 6800 av deltakerne døde i løpet av oppfølgingsperioden på median 10,5 år. Forskerne standardiserte verdiene av D-vitamin i blodet utfra en formel de laget basert på nye analyser av en liten andel av de lagrede blodprøvene fra hver av studiene. Dermed er denne meta-analysen den første som tar hensyn til at ulike laboratorier måler nivåene av D-vitamin på forskjellig måte og derfor kan gi ulike verdier.

Den viktigste kilden til D-vitamin er sollys, men også kostholdet spiller en viss rolle. 18,3 % av deltakerne i de sju befolkningsundersøkelsene som var inkludert i denne analysen hadde lavere D-vitaminnivåer enn 40 nmol/l. Studien kan tyde på at lave D-vitaminnivåer øker risikoen for tidlig død, men til tross for omfattende statistisk justering kan ikke forskerne helt utelukke at underliggende sykdomstilstander eller andre faktorer både forårsaker lave D-vitaminnivåer og økt dødelighet. De argumenterer for at det bør settes i gang en større randomisert studie som ser på effekten av tilskudd som øker D-vitaminnivåene i blodet hos personer som i utgangspunktet har D-vitaminmangel.

Studie: Gaksch, M., Jorde, R., Grimnes, G., Joakimsen, R., Schirmer, H., Wilsgaard, T., Mathiesen, E. B, Njølstad, I, Løchen, M-L., März, W., Kleber, M. E., Tomaschitz, A., Grübler, M., Eiriksdottir, G., Gudmondsson, E. F., Harris, T. B., Cotch, M. F., Aspelund, T., Gudnason, V., Rutters, F., Beulens, J. W. J., van’t Riet, E., Nijpels, G, Dekker, J. M., Grove-Laugesen, D., Rejnmark, L, Busch, M. A., Mensink, G. B. M., Scheidt-Nave, C., Thamm, M., Swart, K. M. A., Brouwer, I. A., Lips, P,., van Schoor, N. M., Sempose, C. T., Durazo-Arvizu, R. A., Skrabaková, Z., Dowling, K. G., Cashman, K. D., Kiely, M., Pilz, S. (2017). Vitamin D and mortality: Individual participant data meta-analysis of standardized 25-hydroxyvitamin D in 26916 individuals from a European consortiumPLOS ONE12(2), e0170791.

3. Bivirkninger av statiner bidrar til at hjertepasienter ikke får lavt nok kolesterol

Bare 43 % av koronarpasientene i NOR-COR-studien oppnådde ønskelige nivåer av LDL-kolesterol i blodet i tida etter at de hadde fått åpnet de trange blodårene i hjertet. 93 % av de 1095 pasientene benyttet kolesterolsenkende medisiner på oppfølgingstidspunktet mellom to måneder og tre år etter at de hadde blitt behandlet for hjerteinfarkt eller stabil angina.

I justerte analyser var sannsynligheten for å ikke nå målet på maksimalt 1,8 mmol/l mer enn tre ganger høyere for pasienter som rapporterte bivirkninger av kolesterolsenkende medisiner, og det samme gjaldt pasienter som ikke hadde tatt medisinene som forskrevet hver dag den siste uka. Det viste seg også at medikamentetterlevelsen var dårligere jo lengre tid det hadde gått siden behandlingen. Personer som stod på lavere statindoser hadde lavere sannsynlighet for å nå målet enn pasienter som ble medisinert mer intensivt.

– Generelt er det viktig at fastlegene og sykehusene samarbeider godt for å kunne håndtere disse pasientene på en bedre måte enn i dag. Vi tror det er et potensial for å optimalisere bruken av dagens billige og velprøvde medisiner, selv om selv om det trolig er slik at utvalgte pasienter skal ha de nye og kostbare kolesterolsenkende legemidlene, PSCK9-hemmerne, sier førsteforfatter John Munkhaugen til Dagens Medisin, som omtalte studien på fredag. Munkhaugen er konstituert overlege i kardiologi og postdoktor ved Drammen sykehus.

Videre var det høyere sannsynlighet for uønsket høye kolesterolnivåer blant kvinner enn menn, og blant yngre enn blant eldre pasienter. Pasienter som hadde gjennomgått koronar bypass hadde lavere sannsynlighet for å nå behandlingsmålet enn pasienter som hadde fått utblokking, og oddsen var dessuten dårligere for pasienter som hadde blitt behandlet for koronarsykdom også på et tidligere tidspunkt. Personer som ikke spiste fisk minst tre ganger hver uke hadde statistisk signifikant lavere sannsynlighet for å nå målverdiene for LHL-kolesterol enn personer som spiste mer fisk. Forskerne mener det er et viktig funn som må studeres videre at verken lav sosioøkonomisk status eller psykososiale faktorer som angst og depresjon var koblet til dårligere måloppnåelse.

Studie: Munkhaugen, J., Sverre, E., Otterstad, J. E., Peersen, K., Gjertsen, E., Perk, J., Gullestad, L., Moum, T., Dammen, T., & Husebye, E. (2017). Medical and psychosocial factors and unfavourable low-density lipoprotein cholesterol control in coronary patientsEuropean Journal of Preventive Cardiology, 2047487317693134.

Øvrige studier:

4. Høyt blodtrykk ved moderat trening kobles til økt hjerte- og kardød mange år senere

1999 friske menn mellom 40 og 59 år gjennomførte en treningstest på sykkel i årene mellom 1972 til 1975. Mennene var rekruttert fra fem bedrifter i Oslo. 35 år senere hadde drøyt 500 av dem dødd av hjerte- og karsykdom. Det viste seg at risikoen var tre ganger høyere for den fjerdedelen som hadde høyest systolisk blodtrykk (over 200 mmHg) under sykling på moderat belastning (100 watt), sammenlignet med fjerdedelen med lavest blodtrykk (100–160 mmHg). Risikoen var fortsatt 51 % økt etter statistisk justering for det systoliske blodtrykket i hvile og andre kjente risikofaktorer for hjerte- og karsykdom, og var også signifikant økt etter videre justering for fysisk kapasitet. Dessuten var risikoen for å rammes av hjerte- og karsykdom (både dødelig og ikke-dødelig) 29 % høyere enn hos deltakerne med lavest systolisk blodtrykk under trening, men disse resultatene var ikke lenger signifikante etter justering for fysisk kapasitet. Forskerne har tidligere koblet høyt blodtrykk under moderat treningsbelastning til økt hjerte- og kardødelighet på kortere sikt, og mener denne nye studien bekrefter at en treningstest med blodtrykksmålinger kan være nyttig i vurderingen av om friske, middelaldrende menn bør følges opp med tanke på framtidig hjerte- og karrisiko.

Studie: Mariampillai, J. E., Engeseth, K., Kjeldsen, S. E., Grundvold, I., Liestøl, K., Erikssen, G., Erikssen, J., Bodegard, J., & Skretteberg, P. T. (2017). Exercise systolic blood pressure at moderate workload predicts cardiovascular disease and mortality through 35 years of follow-up in healthy, middle-aged menBlood Pressure, 1-8.

5. Ny risikomodell forutsier hjerte- og karsykdom

En ny norsk modell kan vurdere risikoen for å rammes av hjerteinfarkt eller hjerneslag i løpet av de neste ti årene. NORRISK2 er beregnet på personer mellom 40 og 79 år uten tidligere hjerte- og karsykdom, og kan bli et verdifullt verktøy for å vurdere hvem som har behov for behandling som reduserer framtidig risiko for hjerte- og karsykdom. Modellen baserer seg på informasjon om nivåene av totalkolesterol og HDL-kolesterol i blodet, røykevaner, systolisk blodtrykk, bruk av blodtrykkssenkende medikamenter, og hjerte- og karsykdom i familien. NORRISK2 er utarbeidet av forskere ved Folkehelseinstituttet og universitetene i Oslo, Bergen og Tromsø, på bakgrunn av informasjon fra alle de største befolkningsundersøkelsene i Norge mellom 1994 og 1999 sammenstilt med data fra CVDNOR-databasen. Denne databasen inneholder informasjon om alle norske pasienter som ble lagt inn på sykehus med hjerte- og karsykdom mellom 1994 og 2009. Forskerne validerte modellen basert på samme type data fra årene mellom 2000 og 2003 sammenstilt med CVDNOR, og fant at den var godt egnet til å gjøre presise risikoestimater. NORRISK2 inkluderes i de nye retningslinjene for primærforebygging av hjerte- og karsykdom, som offentliggjøres på hjemmesidene til Helsedirektoratet senere i år.

Studie: Selmer, R., Igland, J., Ariansen, I., Tverdal, A., Njølstad, I., Furu, K., Tell, G. S., & Klemsdal, T. O. (2017). NORRISK 2: A Norwegian risk model for acute cerebral stroke and myocardial infarctionEuropean Journal of Preventive Cardiology, 2047487317693949.

6. Mikropartikler i blodet kobles til alvorlighetsgraden av akutt hjerteinfarkt

Skadde celler frigjør fosfolipidrike mikropartikler som bærer med seg vevsfaktor og bidrar til blodproppdannende aktivitet i hjertet. Denne studien fra Senter for klinisk hjerteforskning ved Oslo universitetssykehus og Universitetet i Oslo viser høyere nivåer av slike mikropartikler frigjort fra blodplater og monocytter hos 75 pasienter nylig behandlet for STEMI-hjerteinfarkt enn hos 125 pasienter nylig behandlet for NSTEMI-infarkt. Ved STEMI er i motsetning til NSTEMI en av kransårene fullstendig blokkert. Videre avdekket forskerne høyere nivåer av enkelte mikropartikler blant de pasientene som utviklet akutt hjertesvikt i forbindelse med infarktet. Også høyere grad av hjertesvikt basert på NYHA-klassifiseringen var koblet til høyere nivåer av noen mikropartikler. Forskerne konkluderer med at blodplater og monocytter forblir aktiverte og frigjør mikropartikler i etterkant av behandling for akutt hjerteinfarkt, og at nivåene av mikropartiklene kan reflektere alvorlighetsgraden av infarktet.

Studie: Chiva-Blanch, G., Laake, K., Myhre, P., Bratseth, V., Arnesen, H., Solheim, S., Badimon, L., & Seljeflot, I. (2017). Platelet-, monocyte-derived and tissue factor-carrying circulating microparticles are related to acute myocardial infarction severityPloS one12(2), e0172558.

7. Insulin og GSK3-hemmer opphever effekten av postkondisjonering ved hjerteinfarkt

Både tilførsel av insulin og medikamenter som hemmer proteinkinasen GSK3 kan beskytte hjertet mot reperfusjonsskaden som oppstår når hjertet får tilbake normal oksygentilførsel etter en periode med iskemi. Iskemisk postkondisjonering er en annen strategi som potensielt kan begrense slik skade, og innebærer at man stenger blodtilførselen igjen i flere korte perioder etter at den er gjenopprettet. Denne studien fra Universitetet i Bergen viser imidlertid at man ikke oppnår noen ekstraeffekt av å kombinere metodene, men derimot – og svært overraskende for forskerne – at den gunstige effekten tilsynelatende blir opphevet når man benytter postkondisjonering sammen med tilførsel av insulin eller GSK3-hemmer. I rottehjerter som enten ble behandlet med iskemisk postkondisjonering eller tilført insulin eller GSK3-hemmer etter en periode med oksygenmangel, var hjerteinfarktet som oppstod mindre enn i rottehjerter som ikke fikk noen av disse behandlingsmetodene. Iskemisk postkondisjonering i kombinasjon med tilførsel av insulin gav derimot større hjerteinfarkt enn ved behandling med kun insulin, og det samme ble vist for kombinasjonen av GSK-3-hemmer og postkondisjonering versus utelukkende GSK3-hemmer. Videre knytter resultatene kombinasjonsbehandlingen til svekker fosforylering av de beskyttende proteinkinasene Akt, GSK3 og STAT3.

Studie: Helgeland, E., Wergeland, A., Sandøy, R. M., Askeland, M., Aspevik, A., Breivik, L., & Jonassen, A. K. (2017). Insulin and GSK3β-inhibition abrogates the infarct sparing-effect of ischemic postconditioning in ex vivo rat heartsScandinavian Cardiovascular Journal, 1-8.

8. Svekket omdanning av kromogranin A kobles til dårligere prognose ved hjertesvikt

Nivåene av kromogranin A forutsa tidlig død hos pasienter med akutt hjertesvikt, men ikke hos pasienter med akutt tungpust på grunn av kronisk obstruktiv lungesykdom (kols) i denne studien fra Akershus universitetssykehus, Oslo universitetssykehus og Universitetet i Oslo. Også hjertesviktpasienter som hadde lav grad av omdanning av kromogranin A til catestatin hadde dårligere prognose. Studien viser videre at denne omdanningen er svekket ved hjertesvikt på grunn av økt glykosylering av kromogranin A, altså at sukkermolekyler hekter seg på kromogranin A. Videre eksperimenter viste at catestatin kan hemme aktiviteten til CaMKIIδ, og dermed redusere fosforylering av fosfolamban og ryanodinreseptor 2, noe som igjen fører til bedre kalsiumhåndtering i hjertemuskelceller. Samlet tyder dermed studien på at hyperglykosylering av kromogranin A fører til at mindre kromogranin A omdannes til catestatin, noe som bidrar til dårligere prognose gjennom hemmet kalsiumhåndtering i hjertemuskelceller.

Studie: Ottesen, A. H., Carlson, C. R., Louch, W. E., Dahl, M. B., Sandbu, R. A., Johansen, R. F., Jarstadmarken, H., Bjørås, M., Høiseth, A. D., Brynildsen, J., Sjaastad, I., Stridsberg, M., Omland, T., Christensen, G., & Røsjø, H. (2017). Glycosylated Chromogranin A in Heart FailureCLINICAL PERSPECTIVECirculation: Heart Failure10(2), e003675.

9. Hvorfor er immunforsvaret overaktivert ved kronisk hjertesvikt?

Komplementsystemet er en viktig del av det medfødte immunforsvaret vårt, og er aktivert hos pasienter med hjertesvikt. Ukontrollert komplementaktivering gir utstrakt inflammasjon og vevsskade. Komplementsystemet kan aktiveres via tre ulike signalveier, blant annet den alternative veien. I denne studien fra Center for Heart Failure Research i Oslo har forskerne vist at komponenter som inngår i aktiveringen den alternative signalveien er unormalt regulert hos pasienter med kronisk hjertesvikt, og at dette kan være en forklaring på hvorfor komplementsystemet er overaktivert i denne pasientgruppa. Forskerne sammenlignet nivåene av komponentene hos 188 pasienter med kronisk hjertesvikt med nivåene hos 67 friske personer med samme alder og kjønn. Resultatene viste økte nivåer av faktor D og det terminale komplementkomplekset, samt lavere nivåer av properdin hos hjertesviktpasientene. Dette gjaldt spesielt hos pasienter med mer alvorlig grad av hjertesvikt. Nivåene av faktor D og properdin hang også tett sammen med nivåene av betennelsesmarkøren CRP, hjertesviktmarkøren NT-proBNP og ultralydmål av hjertefunksjonen. Deltakere med lave nivåer av faktor H og properdin hadde dessuten økt risiko for død eller hjertetransplantasjon i løpet av oppfølgingsperioden på median 4,6 år, og for faktor H gjaldt dette selv etter justering for andre forhold som påvirket sammenhengen.

Studie: Shahini, N., Michelsen, A. E., Nilsson, P. H., Ekholt, K., Gullestad, L., Broch, K., Dahl, C. P., Aukrust, P., Ueland, T., Mollnes, T. E., Yndestad, A., & Louwe, M. C. (2017). The alternative complement pathway is dysregulated in patients with chronic heart failureScientific Reports7, 42532.

Del: Share on FacebookTweet about this on TwitterEmail this to someone

Leave a reply