Videoopptakene med førsteforfatter Arne Olav Melleby ble gjennomført da studien ble presentert på verdens største hjerteforskningskongress i London høsten 2015.
De seks glypicanene er proteiner i gruppa proteoglykaner. Tidligere forskning fra IEMF har vist at en annen gruppe proteglykaner – syndecaner – er viktige for bindevevsdannelse og hypertrofi, karakteristiske trekk i utvikling av hjertesvikt. I en ny studie er det glypicanene som er under lupen, og den viser høye nivåer glypican-6 både i sviktende hjerter fra mus og mennesker.
– Som det eneste av de seks glypicanene var glypican-6 oppregulert både i en eksperimentell musemodell og i eksplanterte hjerter fra personer med iskemisk dilatert kardiomyopati, sier doktorgradsgradsstipendiat Arne Olav Melleby.
(saken fortsetter)
LES OGSÅ:
Oppregulert hos mus
Forskerne utsatte ei gruppe mus for trykkoverbelastning i hjertet ved å stramme en tråd rundt hovedpulsåren, såkalt banding av aorta. Sammenlignet med kontrollmus var genuttrykket av glypican-6 i hjertet omtrent dobbelt så høyt både én, tre, 16 og 18 uker etter inngrepet. Én til tre uker etter banding er den skadelige hypertrofe remodelleringen av hjertet i gang, og etter 16–18 uker har musene utviklet alvorlig, dilatert hjertesvikt. Nivåene av de andre glypicanene viste ingen vesentlig forskjell mellom de to gruppene mus.
Videre var det en signifikant sammenheng mellom mRNA-nivåene av glypican-6 og graden av remodellering av venstre ventrikkel, målt både via genutrykket for ACTA1-molekylet og vekten av hjertet. Glypican-6-nivåene var forbundet med graden av hjertesvikt, målt via lungevekt og uttrykket av hjertesviktmarkøren ANP. Funnene tyder på at glypican-6 spiller en rolle for utviklingen av hjertesvikt.
… og mennesker
Forskerne målte også nivåene av glypican-6 i vev hentet fra 18 hjerter fra hjertesviktpasienter som har gjennomgått hjertetransplantasjon. Alle pasientene hadde dilatert hjertesvikt med kraftig redusert pumpefunksjon. Nivåene av glypican-6 var økt sammenlignet med kontroller.
– Hos pasientene korrelerte oppreguleringen av glypican-6 med graden av nedsatt hjertefunksjon målt som ejeksjonsfraksjon, sier Melleby. Funnene tyder dermed på at økte nivåer av glypican-6 er koblet til mer alvorlig hjertesvikt hos mennesker.
Aktiverer signalvei for hypertrofi
I videre eksperimenter viste forskerne av glypican-6 produseres av både hjertemuskelceller og fibroblaster. Fibroblastene er sentrale i utvikling av fibrose i hjertet. Tidligere studier har antydet et samspill mellom glypicaner og beinmorfogene proteiner (BMP-er), og i denne studien viste forskerne at nivåene av glypican-6 økte i fibroblaster som ble stimulert med BMP-4. Hypotesen om et tett samspill mellom BMP-4 og glypican-6 ble ytterligere forsterket av at BMP4-nivåene var forhøyet i musehjerter både ved hypertrof remodellering og hjertesvikt.
ERK1- og 2-signalveiene er involvert i hypertrofisk remodellering av hjertet, og avhengige av BMP-4 for å aktiveres. Forskerne viste at aktiveringen av ERK1- og 2-signalveiene var økt i fibroblaster ved høye nivåer av glypican-6. Det var imidlertid ingen tegn til at glypican-6 førte med seg økt aktivering av fibroblastene, noe som kan indikere at denne typen proteoglykaner ikke er involvert i dannelsen av bindevev i hjertet som syndecanene.
I hjertemuskelceller kunne forskerne knytte glypican-6 til økt aktivering av ERK1- og 2-signalveiene, som er kjent å være viktige i hypertrof remodellering. I eksperimenter som blokkerte ERK1- og 2-signalveien ble den hypertrofe responsen hemmet, noe som viser av økte nivåer av glypican-6 fører til patologisk hypertrofi via aktivering av ERK 1- og 2 i hjertemuskelceller.
Leave a reply