Toll-lik reseptor 9 (TLR9) er en del av det medfødte immunforsvaret vårt, og aktiviteten til immunreseptoren er tidligere koblet til utviklingen av hjertesvikt. Hjertesvikt er en av få hjertesykdommer som fortsatt vokser i omfang, og det er stort behov for mer effektive medisiner som kan bremse utviklingen av sykdommen. Ny kunnskap om mekanismene bak er derfor svært viktig, og norske forskere har nå som de første sett på rollen til TLR9 ved diastolisk hjertesvikt, altså hjertesvikt der pumpefunksjonen er bevart, men hjertets evne til å slappe av og fylles med blod er markant redusert.

SERCA er det viktigste proteinet som styrer den diastoliske funksjonen til hjertet. Mus som har slettet genet for hjertespesifikt SERCA2-protein utvikler derfor diastolisk hjertesvikt. Forskerne benyttet slike mus i studien, og fra de var fire uker gamle fikk musene enten injisert saltvannsløsning eller et stoff som aktiverer TLR9 selektivt (CpG B) de fire neste ukene. Resultatene fra hjerteultralyd og hjerte-MR ble sammenlignet med resultater fra de samme eksperimentene på mus med SERCA2 intakt, og som forventet var flere mål på den diastoliske hjertefunksjonen svekket i begge gruppene med SERCA2-mangel. Videre viste det seg at disse svekkelsene var mest markante i gruppa som også hadde fått tilført CpG B i fire uker. Mål på hjertets systoliske funksjon ble derimot ikke forverret som følge av TLR9-stimulering.

Musene med slettet SERCA2 og vedvarende aktivering av TLR9 døde eller ble avlivet på grunn av alvorlig diastolisk hjertesvikt etter gjennomsnittlig 59 dager. Dødeligheten var signifikant høyere enn hos musene med diastolisk hjertesvikt som fikk saltvannsløsning istedenfor CpG B. Ingen av musene som ikke hadde hjertesvikt døde i løpet av observasjonsperioden, heller ikke de som ble stimulert med CpG B. Dermed indikerer studien at aktivering av den medfødte immunreseptoren TLR9 over tid både er delaktig i forverring av sykdommen og øker risikoen for tidlig død ved diastolisk hjertesvikt.

TLR9 kan aktiveres av mitokondrie-DNA som frigjøres fra skadde eller døde celler og vev. Aktiveringen fører til at det skilles ut en rekke betennelsesstoffer i form av cytokiner og molekyler som trekker til seg hvite blodceller (leukocytter). I tråd med dette så forskerne at CpG B-stimulering økte nivåer av genuttrykkene av betennelsesstoffene CXCL10, CXCL2, CCL2 og TNF både hos mus med og uten SERCA2. Også infiltrasjonen av leukocytter var økt ved TLR9-aktivering. Forskerne så videre tegn til økt celledød og -stress hos musene som hadde blitt stimulert med CpG B, i tillegg til økt produksjon av kollagener som gjør hjertet stivere (fibrose), og det var trender til at disse funnene var spesielt merkbare hos musene uten SERCA2. Forskerne mener derfor økt betennelse og potensielt fibrose kan være årsaken til at vedvarende TLR9-stimulering fører til ytterligere forverring av den diastoliske hjertefunksjonen hos mus med diastolisk hjertesvikt.

Les også: Kan aktivering av immunreseptor redusere omfanget av hjerteinfarkt

Del: Share on FacebookTweet about this on TwitterEmail this to someone

Leave a reply