DNA-reparasjonsgen beskytter mot åreforkalkning

Økt dannelse av reaktive oksygenforbindelser – for eksempel frie radikaler – kan føre til ødeleggelse i arvematerialet vårt og har blitt forbundet med åreforkalkning. DNA som ødelegges på denne måten repareres først og fremst gjennom BER-signalveien, og NEIL3 er ett av proteinene i denne signalveien. Nylig oppdaget norske forskere at personer med én variant av genet som koder for NEIL3 har økt risiko for hjerteinfarkt, og at dette potensielt kan ha sammenheng med redusert DNA-reparasjon, økt åreforkalkning og dannelse av ustabilt plakk. Nå viser en ny, omfattende studie at mus med høy tilbøyelighet til åreforkalkning har ytterligere økt risiko dersom de mangler NEIL3-genet, men at dette kanskje skyldes helt andre mekanismer enn redusert DNA-reparasjon.

NEIL3 er økt i plakk hos mennesker

Først påviste forskerne økt genuttrykk for NEIL3 i plakk fra halspulsåren til pasienter med karotisstenoser sammenlignet med i blodårer fra friske organdonorer. Disse resultatene ble påvist i to ulike pasientpopulasjoner og med to ulike analysemetoder. Det var ingen forskjell i nivåene av NEIL3 mellom stabile eller ustabile plakk.

– Det kan tyde på at proteinet er involvert i selve åreforkalkningsprosessen, og ikke i destabiliseringen av plakket, sier studiens førsteforfatter Tonje Skarpengland, som nylig disputerte for sin doktorgrad ved Universitetet i Oslo. Nivåene av NEIL3 i hvite blodceller var heller ikke økt hos karotispasienter sammenlignet med hos friske, noe som tyder på at NEIL3-uttrykket blir regulert innad i forkalkningene.

Akselererte åreforkalkning

I videre forsøk på mus gjorde forskerne funn som tyder på at Neil3 har en rolle i reguleringen av blodlipider, noe som vil kunne være av betydning for den kardiovaskulære risikoprofilen.

Forskerne fôret genmodifiserte mus med en fettrik diett og undersøkte om tilstedeværelse av Neil3 påvirket nivåene av åreforkalkning. Etter 18 uker hadde musene som manglet Neil3 markant økt åreforkalkning sammenlignet med musene som hadde intakt Neil3. Begge musemodellene manglet også evnen til å produsere apolipoprotein E (Apoe), noe som gjør dem spesielt utsatt for åreforkalkning ved en fettrik diett.

– Neil3-mangel akselererte altså åreforkalkning hos musene. Vi så også tegn som tydet på økt innhold av makrofager i plakket hos musene uten Neil3, sier Skarpengland. Makrofager er hvite blodceller som påvirker åreforkalkningsprosessen gjennom å «spise» LDL-kolesterolpartikler og danne skumceller som hoper seg opp og utgjør selve plakket. I tillegg bidrar makrofagene til økt inflammasjon i blodåreveggen.

I ytterligere eksperimenter påviste forskerne at kapasiteten til å pumpe ut kolesterol fra makrofagene var redusert hos musene med Neil3-mangel. Det kan forklare noe den akselererte åreforkalkningen sammenlignet med mus som hadde intakt Neil3. HDL-partiklenes evne til å ta imot kolesterol fra makrofager og transportere det bort fra blodåreveggen var imidlertid ikke redusert.

Høye kolesterolnivåer

Samtidig fant forskerne at fettstoffprofilen var betydelig forstyrret hos musene med Neil3-mangel. De hadde både høyere nivåer av triglyserider, totalt kolesterol, LDL-kolesterol, fritt kolesterol, oksidert LDL-kolesterol og HDL-kolesterol enn musene med intakt Neil3-produksjon. Dette gjaldt bare for mus som både manglet Neil3 og Apoe, og ikke for musene som manglet Neil3 alene, noe som indikerer at effekten av Neil3-mangel kun gjør seg gjeldende i et miljø med høye lipidnivåer og høyt metabolsk stress, slik som ved en Apoe-mangel.

– Forskjellen skyldes sannsynligvis at fettstoffomsetningen i leveren var endret, sier Skarpengland. Forskerne oppdaget nemlig økt opphopning av triglyserider og enumettede fettsyrer og redusert mengde flerumettede fettsyrer i leveren til musene som manglet Neil3. Neil3-mangel førte noe overraskende ikke til endringer i mengden DNA-skade i hverken lever eller hovedpulsåren.

Dermed indikerer studien at NEIL3 påvirker åreforkalkning gjennom å balansere fettstoffmetabolismen og funksjonen til makrofager, og at denne effekten muligens skjer uavhengig av de DNA-reparerende egenskapene til proteinet.