Blodplater er viktige for at blodet størkner og leger sår, men overaktivitet av blodplatene øker faren for åreforkalkning. Ved skader i blodåreveggene vil blodplater aktiveres og frigjøre en rekke stoffer som kan interagere med hvite blodceller (monocytter og makrofager). Dette spiller en vesentlig rolle for den kroniske betennelsestilstanden i åreveggen ved dannelsen av plakk.
Betennelsen ved aterosklerose påvirkes blant annet av signalproteiner, og forskere i Oslo har vist at kjemokiner som aktiverer reseptoren CCR7 kan være involvert. En annet relevant reseptor kan være CXCR5 – den aktiveres blant annet av kjemokinet CXCL13, som forskerne tidligere har sett økte nivåer av ved åreforkalkning og i monocytter etter aktivering av blodplater. Men i motsetning til kjemokinene som aktiverer CCR7, kan dette kjemokinet ha anti-inflammatoriske egenskaper som bremser plakkdannelsen. I et nytt forsøk undersøkte forskerne om blodplatene også regulerer reseptoren som aktiveres av CXCL13.
Tydelig blodplateopphopning rundt CXCR5-reseptorer i plakk fra hjerteopererte
Når åreforkalkninga øker i omfang vil plakket etter hvert bli ustabilt og løsne eller sprekke opp. Når blodplatene sørger for at blodet koagulerer rundt dette området, dannes en blodpropp som vokser og kan blokkere blodstrømmen ytterligere. En slik blokkering i blodårene inn til hjertet fører til akutt hjerteinfarkt.
Forskerne hentet ut og undersøkte blodpropper fra sju pasienter som ble operert for akutt hjerteinfarkt, og studerte aktiviteten av CXCR5-reseptoren i dette plakket. Det viste seg at det var høye konsentrasjoner av aktiverte blodplater i nærheten av CXCR5-reseptorene, noe som viser et potensial for at kjemokinet CXCL13 styrer interaksjonen mellom blodplater og hvite blodceller når plakk løsner.
Betennelsesstoffer økte genuttrykket for CXCR5
Forskerne gjorde også en rekke undersøkelser på kunstig dyrkete monocytter, for å finne ut mer om stoffene og mekanismene som bidrar til å regulere genuttrykket for CXCR5. Da de stimulerte monocyttene med en rekke ulike stoffer som er aktive ved åreforkalkning og når plakk løsner, viste det seg at de aller fleste stoffene førte til et vesentlig høyere genuttrykk for CXCR5 i monocyttene.
For å etterligne miljøet i en forkalket blodåre mer presist, gjorde de også de samme eksperimentene etter først å stimulert de dyrkede monocyttene med TNF, et signalprotein som er kraftig involvert i betennelsen ved aterosklerose. I disse monocyttene økte CXCR5-uttrykket enda mer. De så også lignende økninger da de stimulerte monocytter fra friske pasienter med de samme stoffene.
PGE2 og RANTES frigjort fra blodplater øker CXCR5-uttrykket
Monocyttene ble også stimulert med en løsning av stoffer som var frigjort fra blodplater. Også da økte uttrykket for CXCR5, spesielt når blodplateløsningen på forhånd var aktivert med trombin, et protein som utgjør en viktig del av koaguleringen. Flere av stoffene som frigjøres når blodplater aktiveres kan spille en rolle, og forskerne testet derfor hvordan genuttrykket for CXCR5 ble påvirket når de hemmet aktiviteten til hvert enkelt av disse stoffene. Det viste seg at de to stoffene som hadde innvirkning på CXCR5 var prostaglandin E2 (PGE2) og kjemokinet CCL5/RANTES.
Forskerne stimulerte monocytter med ulike mengder PGE2, og så at uttrykket for CXCR5 økte markant etter en dose-respons-sammenheng . Videre så de at denne økningen ble mindre uttalt når de også stimulerte monocyttene med et stoff som konkurrerer med PGE2 om å binde seg til reseptoren E2. De tror derfor en frigjøring av PGE2 fra aktiverte blodplater fører til økt uttrykk for CXCR5 ved å aktivere E2. E2 setter i gang stoffer via den såkalte cAMP-signalveien, og studien indikerer altså at denne signalveien er viktig i reguleringa av CXCR5.
CXCL13 booster CXCR5-responsen
De kunstig dyrkete monocytter ble stimulert direkte med CXCL13, men dette førte ikke til noen endring i uttrykket for CXCR5. Forskerne så imidlertid at en løsning med trombin-aktiverte blodplater som var tilført CXCL13 førte til et vesentlig høyere genuttrykk for reseptoren enn den samme løsningen uten kjemokinet. Dette tyder på at CXCL13 interagerer med stoffene som frigjøres fra aktiverte blodplater i reguleringen av CXCR5.
Forskerne mener funnene kan tyde på at CXCR5 og CXCL13 styrer interaksjonen mellom blodplater og monocytter når en blodpropp oppstår. De har tidligere vist at CXCL13 har anti-inflammatoriske egenskaper, og mener derfor at både kjemokiner som øker betennelsen og kjemokiner som demper betennelsen spiller aktive roller for dannelsen av plakk som er forbundet med åreforkalkning.
